南開大學生命科學學院、藥物化學生物學國家重點實驗室劉林教授團隊通過完全化學小分子的方法，成功將卵巢顆粒細胞重編程為具有生殖系轉移能力的誘導性多能干細胞，進而分化為卵子，并通過正常受精獲得健康小鼠。該突破屬世界首次，為保持生育能力、調節機體內分泌等研究開辟了新思路。這種化學重編程的方法能夠有效避免倫理問題，降低安全風險。日前，介紹該成果的論文發表于國際學術刊物《細胞報告》(Cell Reports)上，國際頂級刊物《細胞》(Cell)將此發現作為頭條文章推薦。
對于女性而言，卵巢衰老除了導致不孕不育，還會引發冠心病、骨質疏松、內分泌紊亂等相關的慢性疾病。卵子是孕育生命的關鍵，如果能夠從體外獲得足夠量的卵子補充到卵巢中，將會對恢復生殖能力并在臨床上治療生殖衰老等疾病具有重要價值。這也是世界各國生物學家競相攻關的科學難題。劉林教授團隊利用完全化學小分子的重編程方法解決了這一問題。
“卵巢顆粒細胞是卵泡中與卵母細胞相互作用并促進卵子發生的一類體細胞，若能將其誘導為多能細胞并轉換為卵母細胞，豈不是有效地解決了卵子數量匱乏的問題。”劉林說。
如何從卵巢顆粒細胞轉變生成卵子?劉林團隊的成員首先想到的是利用重編程技術獲得誘導性多能干細胞，該類細胞具有與胚胎干細胞相似的發育潛能，并已經被證實可以分化形成生殖細胞。
“誘導性多能干細胞的產生通常會通過轉基因的方式來完成。然而，至今為止，轉基因技術在各個領域的應用還具有諸多的爭議，因此很難應用于臨床。”劉林團隊博士生、論文第一作者田成磊說，如果能夠配制一種由配方明確的化學小分子物質組成的“飲料”讓細胞喝下，并能讓這些細胞轉變為誘導性多能干細胞，將會規避轉基因方法帶來的風險。
帶著這一設想，劉林團隊反復試驗，最終調制了一種含有巴豆酸鈉等化學物質的小分子培養液處理細胞。這種方法能夠將卵巢顆粒細胞高效地轉變為誘導性多能干細胞，并且這些細胞被證明具有穩定的基因組、逐漸延長的端粒和較高的質量。
此外，通過另一種含有維生素C等化學物質的小分子培養液支持卵泡的組裝和卵子的發育，能夠使得顆粒細胞來源的多能干細胞成功進入減數分裂，并分化形成卵子。這些卵子也具有穩定的基因組，并能夠進一步形成健康正常的小鼠后代。
劉林強調，人類顆粒細胞的性質、誘導性多能干細胞的產生以及生殖細胞的發育模式均與小鼠存在一定的區別。但是，最近的研究已經能夠利用人的胚胎干細胞分化形成卵子的前身：卵原細胞，這為體外形成卵子提供了很好的基礎。
“這是我們首次將顆粒細胞轉化為卵母細胞，是一項在發育和生殖生物學領域的重大而有趣的成果，但這一研究要從應用于小鼠到應用于人類，仍舊有很長的路要走。在我看來，與治療不孕不育相比，這項技術在保持生育能力和內分泌功能方面有更廣闊的前景。”劉林說。(陳曦 通訊員 吳軍輝)
關鍵詞： 完全化學小分子
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