科技日?qǐng)?bào)記者?陳?曦

近日，“抗癌神藥”AOH1996引發(fā)熱議。據(jù)了解，8月1日《細(xì)胞·化學(xué)生物學(xué)》在線發(fā)表了美國(guó)癌癥治療和研究機(jī)構(gòu)希望城市的科研成果。該文章表示，科學(xué)家們開發(fā)出了一種口服小分子靶向化療藥物AOH1996。在臨床前研究中，該研究藥物能殺死所有實(shí)體瘤。

目前臨床上還沒(méi)有能殺死所有腫瘤的泛實(shí)體瘤抗癌藥物，因此這項(xiàng)研究成果引起了人們極大的關(guān)注。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師王海濤表示，該研究藥物能抑制多種實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)僅限于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。一般90%的研究藥物會(huì)在臨床試驗(yàn)的路上敗下陣來(lái)。因此現(xiàn)在說(shuō)AOH1996是“抗癌神藥”還為時(shí)尚早。

(資料圖片僅供參考)

能干擾癌細(xì)胞自我修復(fù)

AOH1996是一款處于研究階段的用來(lái)遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）抑制劑。

為何PCNA可以成為抗癌靶點(diǎn)？

“癌細(xì)胞的快速增殖會(huì)使細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（TRC），即負(fù)責(zé)基因表達(dá)和基因組復(fù)制的兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因。”王海濤介紹，癌細(xì)胞的這項(xiàng)特征也被應(yīng)用于許多抗癌策略中，類似DNA損傷修復(fù)抑制劑，就是通過(guò)抑制修復(fù)癌細(xì)胞損傷的DNA，從而達(dá)到消滅癌細(xì)胞的目的。PCNA是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因此也被視為一個(gè)潛在的抗癌靶點(diǎn)。

研究人員在多種癌細(xì)胞系和幾種正常對(duì)照細(xì)胞中測(cè)試了AOH1996，他們發(fā)現(xiàn)AOH1996可以干擾細(xì)胞修復(fù)TRC，以轉(zhuǎn)錄依賴性方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，同時(shí)不中斷健康干細(xì)胞的生殖周期，因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細(xì)胞。

“這種抗癌原理使得AOH1996作用的腫瘤范圍比較廣，同時(shí)它又具備一定的靶點(diǎn)，可以更精準(zhǔn)地打擊腫瘤，而不是像傳統(tǒng)化療那樣‘殺敵一千自損八百’。”王海濤表示。

真正的考驗(yàn)還在臨床試驗(yàn)

“雖然大家對(duì)AOH1996充滿期待，但是AOH1996距離臨床應(yīng)用還很遠(yuǎn)。”王海濤指出，AOH1996目前尚處于臨床前研究，從進(jìn)入臨床后到獲批上市一般還需要8—10年的時(shí)間。

臨床前的研究主要通過(guò)模型和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物安全性和藥物毒理學(xué)的研究。然而無(wú)論是多么嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)理論和藥物治療模型都有可能在現(xiàn)實(shí)中無(wú)法實(shí)現(xiàn)。“人體的生態(tài)環(huán)境非常復(fù)雜，對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物模型有效，并不代表對(duì)人有效。”王海濤說(shuō)，因此通過(guò)了臨床前研究，只能說(shuō)是見到了曙光，真正的考驗(yàn)還在臨床試驗(yàn)中。

Ⅰ期臨床主要觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)；Ⅱ期臨床是通過(guò)小范圍的患病人群，初步研究藥物的安全性和有效性；Ⅱ期臨床一旦有效，Ⅲ期臨床試驗(yàn)就會(huì)擴(kuò)大試驗(yàn)樣本，更廣泛地考察新藥對(duì)人體的有效性、安全性以及使用過(guò)程中合并用藥等問(wèn)題。

這個(gè)過(guò)程不僅時(shí)間長(zhǎng)，而且“翻車”風(fēng)險(xiǎn)非常高。

“而且泛實(shí)體瘤抗癌藥物研發(fā)最大的難度還在于，雖然理論上講泛實(shí)體瘤抗癌藥物可以殺滅所有腫瘤，但是在不同癌種中其效能差異非常大。”王海濤說(shuō)。

雖然研發(fā)難度不小，但科學(xué)家們依舊對(duì)泛實(shí)體瘤抗癌藥物的研發(fā)充滿熱情。比如，2017年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗（K藥）用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的多種實(shí)體瘤患者，有效率接近40%左右；2019年，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)恩曲替尼上市，治療NTRK基因融合的多種腫瘤；2020年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)K藥“不限癌種”的高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）的新適應(yīng)證。

王海濤表示，雖然目前還不能稱AOH1996為“抗癌神藥”，但其針對(duì)的PCNA靶點(diǎn)卻是個(gè)創(chuàng)新。因?yàn)樵诖饲埃摰鞍妆徽J(rèn)為是不可成藥的。目前，該研究藥物已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并且科學(xué)家們已經(jīng)驗(yàn)證了該藥物獨(dú)特的作用機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制抑制轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突的方案可能為選擇性殺死癌細(xì)胞開辟新的途徑。

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